科学篇之一: 创新药研发和生物医学

创新药的研发和科学尤其是生物医学相互促进彼此的发展. 一方面，创新药的研发以生物医学为基础，通过对生理功能和病理变化的研究、解释和预测，进一步寻找能调节改变病理变化的药物. 同时，研发创新药这一需求激励着相关领域的专家学者努力研究阐明各种生理过程和（由于某种生理功能紊乱导致的）病理变化，也是政府和相关机构支持学术科研院所进行生物医学研究的重要理由 。

例如，与丙型肝炎相关的生物医学研究和治疗丙型肝炎的药物研发包含了比较完整的全过程，展现了生物医学和创新药的研发的相互促进和共同发展：

（肝炎是肝脏的炎症。该病症可以是自限性的，也可以进展为纤维化（疤痕）、肝硬化或肝癌。肝炎病毒是世界上最常见的肝炎病因，主要肝炎病毒有 5 种，分别为 甲、乙、丙、丁和戊型。乙型和丙型肝炎病毒导致数亿人罹患慢性疾病，并且共同构成肝硬化和癌症的最常见原因。

甲型肝炎具有高度传染性，也被称为传染性肝炎，潜伏期约一个月。甲型肝炎通常由粪口途径传播，甲肝病毒在肝脏中复制，分泌入胆汁，然后随粪便排出。乙型肝炎的潜伏期大约三个月，通过被感染的血液、血清或血浆而传播。甲肝病毒通过免疫电子显微镜发现，乙肝病毒通过抗原抗体反应发现。）

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的传染性肝脏感染。丙型肝炎病毒于1989年被发现。在此之前，丙型肝炎的传染与输血有关，但因无法识别该病毒而被称为非甲非乙型肝炎。2020年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国病毒学家哈维·詹姆斯·阿尔特(Harvey James Alter), 英国病毒学家迈克尔·霍顿(Michael Houghton)和美国病毒学家查尔斯·赖斯(Charles M．Rice)三人，表彰他们“发现了丙型肝炎病毒”。哈维·阿尔特提出一种未知病毒是输血后慢性肝炎的病因;迈克尔·霍顿采用一种新的策略完成该新型病毒大部分基因组的序列分析并命名其为丙型肝炎病毒;查尔斯·赖斯则提供了最终的证据,表明仅丙型肝炎病毒就能导致肝炎。2020年诺贝尔奖颁发时，已经有了很多药物能直接作用于丙型肝炎病毒并能有效治疗丙型肝炎。

２０世纪７０年代中期，哈维·阿尔特提出一种未知病毒是输血后慢性（丙型）肝炎的病因。全世界的科学家开始尝试寻找这种病原体。十多年间，应用传统的病毒鉴定技术（组织培养法、电子显微镜法和血清学鉴定等）分离鉴定这种新型肝炎的病原体的努力均告失败。１９８９年,迈克尔·霍顿及其领导的团队通过近十年的努力,应用分子生物学技术,从大量黑猩猩血浆中完成了未知病毒大部分基因组的克隆;对克隆的病毒基因组鉴定表明,该病毒是一种RNA 病毒,并将其命名为丙型肝炎病毒。在此基础上,他们建立了新的血液筛查方法,大大降低了输血性肝炎传播（短评：功德无量！）。

HCV 被发现以后,对病毒复制和致病机制的了解是下一步的重要目标，为治愈药物的研发奠定基础.

在安全有效的直接抗丙型肝炎病毒药物出现之前，丙肝的治疗主要采用聚乙二醇干扰素和广谱抗病毒药利巴韦林。但是，干扰素引起流感样症状，利巴韦林可能引起溶血性贫血，严重的副作用往往导致患者停止治疗。HCV基因组揭示了可能的药物靶点，许多HCV非结构蛋白（NS3,NS4A，NS5A和NS5B）后来被证明是抑制HCV复制的有效靶点。２０世纪末，拉尔夫·巴通施拉格和查尔斯·赖斯对丙肝病毒的结构和复制进行了深入的研究,揭开了丙肝病毒复制之谜并建立了一种使丙肝病毒能够在实验室培养的人体细胞内复制的方法，从而可以在大量的化合物中快速筛选药物。

最早的直接作用抗病毒以治疗丙型肝炎的药物是Schering-Plough公司(被Merck收购)的波普瑞韦（Victrelis，2012年5月获批）和Vertex公司的替拉普韦（Incivek，2012年5月获批）。这两款药物都是HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的共价抑制剂。目前至少有8款NS3/4A抑制剂获批上市，其中四种是单药处方药：JNJ的司美匹韦（Olysio，2013年获批），Roche的达诺瑞韦（Ganovo，2013获批，仅在中国上市），BMS的阿舒瑞韦（Sunvepra，2014年获批）和Merck的伐尼瑞韦（Vanihep，2014获批，只在日本上市）。另外四种药物为复方制剂中的成分：Merck的格拉瑞韦（Zepatier，2016获批）和那拉匹韦（Arlansa，2016获批，仅在俄罗斯上市）、Abbvie的格卡瑞韦（Mavyret,2017获批）和Gilead的伏西瑞韦（Vosevi，2017年获批）。

使丙型肝炎成为可治愈疾病的药物是HCV NS5B抑制剂，其中Gilead的索非布韦（Sovaldi，2013获批）最早是由一家小型生物技术公司Pharmasset发现的。HCV NS5B蛋白是一种RNA聚合酶，负责病毒基因组的复制。索非布韦早期临床试验表明，它在基因型-1的受试者中疗效很好，98%完成治疗方案的患者在治疗结束12周后达到了持续病毒反应（SVR - 无法检测到病毒）。索非布韦耐受性良好，无病毒反弹。在随后的注册性临床试验中，索非布韦非常成功。索非布韦和利巴韦林（Ribavirin，又称病毒唑）的组合在12周内达到100%的持续病毒反应。索非布韦也非常安全，为丙型肝炎的治疗革命奠定了基础。

NS5A虽然没有酶活性，但它是HCV RNA复制和病毒粒子组装所必需的，NS5A被称为HCV生命周期的主调节器。NS5A蛋白的晶体结构于2005年被解析公布，BMS的达卡他韦（Daklinza，2015年获批）是NS5A抑制剂，可用于更广泛的HCV基因型。目前至少还有其他5个NS5A抑制剂：Gilead的雷迪帕维（Harvoni的一种成分，2014年获批）和韦帕他韦（Epclusa的一种成分，2016年获批）；Merch的艾尔巴司韦（Zepatier的一种成分，2016年获批）以及Abbvie的奥贝他韦（ViekiraPak的一种成分，2014年获批）和派仑他韦（Mavyret的一种成分，2017年获批）。单靠NS5A抑制剂不能治愈肝炎，所以需要与NS3/4A或NS5B抑制剂联用。

从这个例子可以看到，HCV 的发现为丙型肝炎的防控作出决定性贡献,HCV相关的基础研究在研发治愈药物的过程中发挥了关键作用。围绕HCV基因组编码的关键蛋白的结构及功能进行的深度研究提供了潜在的药物靶点，病毒复制及感染系统的建立为抗病毒药物研发提供了重要的研究模型。医药企业致力于将基础研究成果转化并应用于临床,为患者提供疗效更好、安全性更佳的药物。丙型肝炎治愈疗药物的研发是学术界、政府机构和制药行业科学家不懈努力的成果，功德无量！