抗体偶联药物(ADC)是由靶向肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
这个思路很清晰，描述了一种理想的状态。然而，俗话说”理想是丰满的，现实是骨感的”，ADC的发展非常坎坷，克服了一系列的工程技术挑战，才有了今天的成果。事实上，ADC药物进入人体之后，所偶联的小分子细胞毒性药物逐渐脱离，以游离状态（free payload）存在于血液循环中，和传统的化疗非常相似。由于这个原因，ADC药物的疗效和毒性相当于传统的化疗（与TAA无关，如下图中的红色方框所示）和理想ADC药物（与TAA正相关，蓝色三角形）的叠加。一方面，疗效的叠加是有利的；然而，毒性的叠加则是ADC药物所面临的重大挑战，限制了ADC药物的发展和使用。
就技术发展而言，一个成功的ADC药物取决于两个关键因素。第一需要一个稳定可靠的连接子连接抗体和小分子毒性药物（有效载荷），这个连接子必须在血浆循环中保持稳定，并且在肿瘤细胞内吞后可以被迅速切割，以便有选择地将有效载荷递送到肿瘤中，并限制由于非靶向毒性引起的不良反应。第二个成功的关键因素是必须将一种合适的小分子毒性药物偶联到抗体上。围绕着连接子和小分子毒性药物，ADC药物经历了几次迭代发展。
由于有效载荷（例如蒽环类药物）的细胞毒性不足，早期ADC的治疗效果非常有限。卡奇霉素有很强的细胞毒性，第一代ADC药物Mylotarg以卡奇霉素为有效载荷，达到了一定的治疗效果，于2000年被批准用于治疗急性髓细胞白血病（AML），成为第一个上市的ADC药物。Mylotarg采用了含腙键的可切割连接子，理论上讲腙在生理pH值下应在血液循环中保持稳定，内化后在酸性条件下进行选择性水解。然而，Mylotarg的连接子表现出一定的不稳定性，导致卡奇霉素在血液中过早释放，由于严重的毒性，辉瑞公司在2010年将Mylotarg退市。Mylotarg优化后提高了连接子的稳定性，以较低剂量使用，并修改给药计划，Mylotarg于2017年重新获批适用于不同的患者群体。
第二代ADC药物有Kadayla和Adcetris。鉴于Mylotarg的经验和教训，Kadayla以 Mertansine (DM1) 为有效载荷，通过含有N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸盐（SMCC）的不可切割的连接子与曲妥珠单抗的赖氨酸残基偶联。Adcetris采用Seagen的偶联技术，通过可切割连接子mc-VC-PABC将金盏花素（MMAE）偶联到抗体的半胱氨酸残基上，Adcetris于2011年获得批准，用于间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治疗。DM1和MMAE都属于微管蛋白结合物，通过破坏有丝分裂纺锤体而阻断有丝分裂，导致细胞死亡。
第一代ADCMylotarg所使用的卡奇霉素和第二代ADC药物所使用微管蛋白结合物，都是很强的细胞毒性药物，导致前两代ADC药物的最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）比较低，临床中只能使用比较低的剂量，这自然限制了其治疗效果。第三代ADC药物则反其道而行之，开始使用比微管蛋白结合物毒性低一些的拓扑异构酶 1 抑制剂（Topoisomerase 1 inhibitors）作为有效载荷。Trodelvy (Sacituzumab-govitecan，IMMU-132）是抗TROP-2单抗通过可裂解马来酰亚胺连接体与SN-38偶联而成。伊立替康（Irinotecan）是一种广泛使用的化学疗法药物，它是一种拓扑异构酶抑制剂，SN-38是伊立替康的活性代谢物。FDA于2020年4月批准Trodelvy用于难治或耐药的三阴性乳腺癌（TNBC），之前没有有效的治疗药物。
日本第一三共公司开发了以DXd（exatecan或DX-8951）为有效载荷的Enhertu，DXd比SN-38具有更好的安全性和溶解度，能够引起旁观者杀伤效应杀死邻近的癌细胞，这在异质性肿瘤中是一个优势，其半衰期短，可减弱靶外毒性。Enhertu在血液中非常稳定，能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，显示出很高的治疗效果。Enhertu 的出现颠覆了乳腺癌患者的治疗方式，其中一项研究结果（DESTINY-Breast04）表明Enhertu使HER2低表达（HER2-low）的转移性乳腺癌患者Progress Free Survice (PFS)几乎翻了一倍，开启了“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。Enhertu已在全球至少5项以上肿瘤适应证，包括HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌。多项临床结果都表明Enhertu比Kadcyla疗效好，所以自上市以来，Enhertu销售额逐年上升，2022年销售额13.17亿美元，2023年几乎翻倍达到25.6亿美元。
Enhertu的成功显示ADC的巨大潜力，但要实现这一潜力，需要克服几个关键挑战，如耐药性、肿瘤内和瘤瘤间异质性以及TRAE的风险。随着我们更好地了解肿瘤生物学并改进ADC设计，将更接近真正有效、安全和个性化的癌症治疗目标，这将最终为顽固性癌症患者带来新的希望。
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