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梅奥发现五种衰老标志物，或可预测死亡风险

人类衰老以及多种年龄相关疾病发生的重要原因首先是体现在细胞衰老。随着年龄的增长会积累衰老细胞，并在患有疾病或功能障碍的人体组织中富集，包括骨骼肌、肺、大脑、脂肪组织、骨以及肾脏等器官中。

2023年1月，西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学的科学家在顶级期刊《细胞》发表了题为：Hallmarks of aging: An expanding universe 的综述论文，在以往研究的基础上首次创造性的提出了衰老的十二个标志，对理解衰老的发生、发展以及如何干预衰老过程意义巨大。

这十二个衰老标志包括：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。

SASP蛋白是衰老相关分泌表型，是指衰老细胞表达和分泌多种细胞外调节剂 (包括细胞因子、趋化因子、蛋白酶、生长因子和生物活性脂质等) 的能力。人体内SASP浓度和衰老程度息息相关。

2023-10-6，美国梅奥医学中心的 Jennifer L. St. Sauver 教授团队在 Aging Cell 期刊发表了题为：人类细胞衰老和死亡风险的生物标志物(Biomarkers of cellular senescence and risk of death in humans）论文，评估了血浆中28种SASP蛋白的水平与死亡风险之间的关系，发现了与死亡风险增加最密切相关的五种衰老生物标志物是GDF15、RAGE、VEGFA、PARC和MMP2。

本研究数据来自梅奥诊所生物库，该数据库由57000名成年志愿者组成，包括24244名65岁以上的老人。其中1923位65岁及以上老人最终被纳入研究，包括1066名女性和857名男性。

在起始基线时，68%的研究参与者没有慢性疾病，32% 有一种疾病。随访持续时间的中位数是6.3年，有283例死亡。其中年龄较大和男性与死亡风险增加相关。然而有意思的是，与没有慢性病的人相比，在基线时患有一种慢性病的人在随访期间死亡的可能性更小。

研究人员随后使用LASSO回归对年龄、性别、种族和慢性疾病的存在进行调整后，发现14种衰老生物标志物的血浆水平与死亡风险增加相关，其中与死亡率关联最强的五个生物标记为GDF15、RAGE、VEGFA、PARC和MMP2。

GDF15 = 生长/分化因子15，是一种由人类GDF15基因编码的蛋白质。它是一种属于转化生长因子超家族的蛋白质，为一种新的自分泌/内分泌因子。正常情况下，GDF15在大多数器官中低浓度表达，但会因肝、肾、心、肺等器官损伤而上调表达。在心脏病和癌症等之类不同疾病的患者中，GDF15蛋白已被证明是一种强有力的预测标志物。

RAGE的全称是晚期糖基化终产物受体。RAGE与几种慢性疾病有关，这些疾病被认为是由血管损伤引起的。这些慢性疾病 (阿尔茨海默病、关节炎、动脉粥样硬化 、充血性心力衰竭 、糖尿病、 心肌梗死、牛皮癣等) 被认为会改变微血管和大血管系统，导致器官损伤甚至器官衰竭。

VEGFA 的全称是血管内皮生长因子-A。这种生长因子诱导血管内皮细胞增殖和迁移，在生理性和病理性血管生成中都是必不可少的。该基因在许多已知肿瘤中表达上调，其表达与肿瘤分期和进展相关。

PARC 是一种分区蛋白，属一种功能性DNA拓扑异构酶-IV。

MMP2 的全称是基质金属蛋白酶-2，是一类能降解细胞外基质的酶，参与多种生理和病理过程，如血管化调节和炎症反应等，在组织重塑和癌症侵袭中发挥着至关重要的作用。

最后，研究人员研究了这五种标志物在男性和女性中是否有相同的表现？结果发现，在男性中GDF15、VEGFA、RAGE、PARC与死亡率密切相关；而在女性中GDF15、VEGFA、PARC和TNFR1与女性死亡率密切相关。

总而言之，该研究所发现的五种衰老生物标志物是GDF15、RAGE、VEGFA、PARC和MMP2。与死亡风险增加最密切相关的，提示细胞衰老的生物标志物对于预测老年人临床健康，有进一步研究的价值。