癌症的一些切身体会（八）预测癌症的发生
平等性 (2022-11-10 09:51:20) 评论 (62)癌症的一些切身体会（八）预测癌症的发生
平等性
前面几篇讲了癌症的预测，以及预测因子和生物标志物，有朋友提到了最近颇为流行的液体活检，并问我液体活检和生物标志物有什么关系。这一篇我先来谈谈液体活检的事儿，再介绍一下关于癌症的预测模型。
根据教科书上的解释，液体活检是指一种从血液等非实性生物组织中取样并分析，主要用于诊断或监测肿瘤疾病的方法。液体活检的主要检测指标，是血液中的循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTC）和循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）。因为CTC和ctDNA直接与肿瘤有关系，因此我们可以通过血液取样，利用细胞分离和测序技术，使用液体活检技术来帮助医疗工作者估算CTC和ctDNA的数量，这样就能够显著提高肿瘤的预测精度和治疗的准确性。
因为液体活检技术主要是通过抽取患者的外周血液进行检测分析并获得肿瘤的相关信息，这样就不会对被检测者造成任何创伤，操作起来也方便快捷，而且能够反复取样，易于实时检测和监控。从血液中获得的CTC和ctDNA可以是来源于实时的肿瘤组织的任何部分，同时也包含了异质性的各个方面，因此能够更全面地反映肿瘤的全貌。有研究显示，CTC和ctDNA携带的信息各有侧重，其中ctDNA相比较CTC会更实时，更能够动态地反映人体内肿瘤的变化情况，所以在现有的癌症预测中使用得最为广泛；不过CTC也非常重要，它不仅包含了DNA信息，还有RNA和蛋白质信息，因此能够全方位地揭示肿瘤特征。总的来说，这两者的相互结合，对于癌症预测的作用更大。
通过前面的介绍，我们可以看出液体活检是一整套生物信息技术，它所提取的CTC和ctDNA其实也是属于生物标志物的范畴。而不管是利用液体活检，还是利用其它生物标志物进行癌症的预测和确定精准治疗方案，都需要用到我前面几篇所提到的统计模型和机器学习的方法。
大家可能都听说过数学模型，也就是用抽象化的数学公式去描述现实世界的规律，最有名的几个数学模型，有勾股定理，牛顿的三大定律，麦克斯韦的电磁方程组，爱因斯坦的质能公式，等等。这些都是在理想情况下，将确定性的规律定量化的经典。但是，在实际生活中，还有很多的规律是具有不确定性的。比如说，天气变化，量子态的分布，股市起伏，以及和这一个系列有关系的，癌症的发病率和生存预期。
对具有不确定性的规律进行归纳和总结，就需要用到统计模型。而统计模型的基础，一个是数据，一个是概率。研究概率是对生活智慧和经验的总结，是个极其实用的法门，我们日常的生活中其实也在不自觉的运用概率而帮助我们的决定。比如说天阴了出门要拿伞，打雷了就最好不要出门，甚至在疫情期间去人多的地方戴口罩，都有一个根据概率做出相应决定的过程。
概率的基础就是差异和分布，通俗的说就是多种可能性。最简单的例子就是抛硬币，有可能是正面，也有可能是反面；复杂一点的是掷骰子，一到六，哪一面都有可能。这个就叫差异。简单点说，就是即使给足了条件，也不会只有一个结局，这个是和决定论的最大不同。然后就是分布，也就是每一面出现的可能性。
建立统计模型，就是需要在收集的数据基础上建立概率分布的模型，然后根据这个模型去计算具体的概率分布值，并作出相应的判断和执行。有一些人因为不确定性，就走向了不可知论。他们的理论是，既然事情的真相或发展都有不同的可能性，那么不如什么结论都不做，反正怎么也说不准。这个当然不对，因为如果能深入了解不确定性，并且能够量化概率并总结出规律，是可以有效帮助我们作出最优化判断与决策的。在进行癌症预测的时候，我们就是基于历年收集来的所有致癌因子和生物标志物，建立一套最符合实际发生率的统计模型，并对新的样本进行预测，来精确计算发病的概率。
这是统计模型，那什么又是机器学习呢？机器学习和传统的统计模型其实是有很多交叉的，一般来说，机器学习是建立在大样本和高维数据的基础上，运用更复杂的计算方法，包括了一些人工智能的算法，来建立预测模型的，比如说，决策树，随机森林，神经网络或深度学习神经网络，蒙特卡洛方法，等等。也就是说，统计模型和机器学习的最终目的，在癌症预测这一点上是一致的，都是为了提供更精确的癌症预测。
正因为癌症的预测是基于统计模型和机器学习，所以它们所得到的，都是概率判断。概率判断并不能保证百分百的正确，但是它们可以显著提高预测的成功率。有些学术界的人士对这些预测模型有所质疑，尤其是担心那些关于预测的假阳性，假阴性，以及相关的成本和风险是否超过了挽救实际寿命的可能收益。为什么呢？这是因为建立这样的预测模型，必须进行回顾性研究，并收集和存储大量的患者和健康人群的数据。这样的研究，往往非常烧钱，因此这些大型的研究几乎从未由私营部门完成，基本上都是由政府提供赞助。因此，用于早期检测大多数癌症的血液测试的使用范例在几十年内进展甚微。比如说，在美国，PSA仍然是唯一广泛使用的用于癌症筛查的血液试验，且甚至其使用已成为有争议的。在世界上其它地区，尤其是远东地区，检测各种癌症的血液检测更为普遍，但几乎没有标准化或经验性方法来确定或改善世界这类地区这类测试的准确性。
我自己的看法是，研究都是一步一步的向前发展的，总的来说，统计模型和机器学习系统对于分析信息，帮助我们进行癌症预测和判断，是起到了显著成效的。不过尽管现在已经开发了很多的癌症预测和决策系统，但是这样的系统在医疗实践中并未广泛使用，而且因为这些系统遭受了限制，从而无法将其融入到卫生组织的日常操作中。其它还有一些具体实施中的难点，比如说患者数据的录入繁琐，需要检查的项目太多太昂贵，预测模型背后的机理不太透明，等等。
现在的液体活检，对预测全癌（overall cancer)的敏感性和特异性都达到了相当高的精度。当然，液体活检技术目前也存在着很多局限性，比如说，液体活检对区分不同癌症的精确度也还有很大的提升空间，而且无论CTC还是ctDNA在血液中都极其微量，需要更好的技术来增加仪器检测的灵敏度。现在液体活检的使用成本较高，应用范围不广，主要还是在实验室的研究阶段，到临床的大规模应用还有很长一段路要走。将来液体活检在癌症的早期诊断中究竟能达到多及时？液体活检揭示肿瘤动态变化的反应有多灵敏？对每个特定种类癌症的敏感性与特异性如何？它与现在做为金标准的病理组织活检的相关性有多高？这些都是当前液体活检技术亟待解决的问题。
我自己觉得液体活检是个非常有前景的方向，使用血液测试的方法和技术所收集的数据，建立并提供更多更精确的统计模型和机器学习系统，可以极大程度的帮助癌症的早期检测和预测。
（本文图片来自网络）
评论 (62)
回复 '深度思考' 的评论 : 是的，现在的大数据和深度学习的深入，让我们对预测癌症有了更多的手段。当然，这也需要在方法论上面有大的突破，比如说，现在对不同种类癌症的区分，特异性并不高，值得更深入的探讨。
现在最有前途的，是大panel DNA检测。一个检测查很多癌症。另外免疫疗法的response预测也是热门研究方向。
回复 '亦缘' 的评论 : 谢谢亦缘！周末愉快！
看来血液检测挺靠谱的，希望技术和精度很快提高
回复 '彩烟游士' 的评论 : 彩烟好问题。我觉得如果再过500年，如果人类还没有灭亡的话，从一滴血真的有可能能检查出所有的癌症。问题是，那位现在就拿出来忽悠大家，就和共产党忽悠我们共产主义的伟大理想一样，不是骗子又是什么呢？
那是不是加州“女乔布斯”的一滴血查癌症，也是有一定的道理的？
回复 '南山乌鸦' 的评论 : 南山兄太客气了，大伙儿一起交流，岂不快哉！
回复 '平等性' 的评论 :
谢谢平教授。
回复 '亮亮妈妈' 的评论 : 亮妈说得对。后面这几个问题，都有可能是将来癌症研究的课题，研究无止境呀。周末愉快！
回复 'xiaxi' 的评论 : 谢谢暇西，周末愉快！
回复 '黑贝王妃' 的评论 : 唉，这个疫情，真的是没完没了。不过，总算是毒性下降得比较多，我身边的朋友，有好多最近感染了新冠，都是休息了三四天就好了。最近，别的流感病毒和细菌感染也来势汹汹，老姐在旅途还要多加注意。
学术论文级的文章在平教授笔下变得通俗易懂。后面的问题也许会成为癌症研究的好课题呢。赞！
继续学习！平等老师周末快乐！
回复你的问题：东京一切如常了，但最近疫情又回升，大家都戴口罩好一些，我也很注意。要在这边住一阵子呢！
回复 '云霞姐姐' 的评论 : 很高兴看到云霞！咱们还分什么应用不应用的，都是为了治病救人，心都连在一起了嘛 ：）
回复 '无法弄' 的评论 : 谢谢弄弄！活检是现在癌症诊断的金标准，只不过很繁琐，对取样者也有一定的伤害。液体活检的确是个非常有前景的方向。
来看平等兄，都学医，我们是实用医学，你是应用医学，好高深哦，先默默地点个赞，以后再慢慢跟学吧
谢谢科普！活检精准度高，对判断起决定作用。希望这块发展快些，拯救更多的人群：）
回复 '我心依旧2008' 的评论 : 多谢依旧兄支持，周末愉快！
多谢平等兄科谱，学到许多知识，祝周末快乐！
回复 '梧桐之丘' 的评论 : 哈哈哈，可不是嘛 ：） 多谢梧桐兄鼓励，周末愉快！
回复 '梅华书香' 的评论 : 多谢梅华姐，祝吉祥如意！
回复 'spot321' 的评论 : 点点太客气了，周末愉快！
回复 '水沫' 的评论 : 谢谢水沫，周末愉快！
回复 '南山乌鸦' 的评论 : 南山兄这个问题问得非常好，这也是现在液体活检的局限所知。就像我在文章描述的，现在的液体活检对预测全癌（overall cancer)的敏感性和特异性都达到了相当高的精度，但是，对不同类型癌症的区分，还有一个很大的瓶颈。这一点，还亟待有一个技术上和方法论上的突破。
回复 '花似鹿葱' 的评论 : 谢谢花姐，周末愉快！
回复 '水星98' 的评论 : 多谢水星兄鼓励！概率统计的确是太重要了，特别是在医学研究领域。
回复 '清漪园' 的评论 : 谢谢清漪园，周末愉快！
记得平等性这个ID就好了，以后要查资料，就到平兄博客去找。谢谢平兄，辛苦了。
周末快乐，喜乐安康！！
太专业了。学到了许多知识。
谢谢平等科普，学到了不少知识~~周末愉快~~
回复 '平等性' 的评论 : 谢谢平教授。液体活检能测出具体那种癌症吗？
平等费心好科普！但愿人类早日攻克癌症！
很喜欢读平兄的这个系列，清晰透彻，明白易懂。我教过多年概率统计，这一集尤其亲切。谢谢！
谢谢专家科普。
回复 '越live越精彩' 的评论 : 非常感谢您的支持和鼓励！我会坚持写完这个系列，希望能对大家有所助益。
回复 '南山乌鸦' 的评论 : 谢谢南山兄！现在基因测序和确定癌症高危人群的工作已经非常深入。而运用干细胞治疗癌症的研究，还在不断发展，离实际的临床应有还有一段距离。我也很希望将来会有更多更有效的突破。
回复 '悉采心' 的评论 : 多谢采心！我觉得要做一件事就把它做好，多花一点时间是应该的。周末愉快！
回复 '晓青' 的评论 : 谢谢晓青姐鼓励！
平教授写得真好，点赞！我第一次看到这么先进的检测技术，希望可以让病人早检测出来癌症，尽早治疗，挽救更多的生命。
谢谢平教授的科普。不知道有没有基因检测技术，什么样的人最易得癌，然后还有关于干细胞神乎其神的技术应用在治疗癌症了吗
严谨抽象而又表达清晰，还能读出花功夫准备的诚挚。很多衍生而出的数学概念，都是超过期待的大福利：）
学习了!
回复 '山乡不仕老了' 的评论 : 山乡兄说得非常好！是的，液体活检虽然有很多的优点，但是这项新技术的使用成本较高，应用范围不广，从实验室到临床上大规模应用还有很长一段路要走。就如山乡兄所言，目前还没有到普遍应用的阶段。
回复 '歲月沈香' 的评论 : 谢谢沈香！是这样的，液体活检现在还是主要用在实验室里，做为前沿研究的阶段。如果要广泛运用到临床实践，还有很长的路要走。首先检测的精确性和稳定性还需要进一步提高，另外就是一个立法的问题。当然，我觉得这是一个很好的方向，很有前景。
平等兄好文！
赞！
液体活检在临床应用上还有许多地方有待改进。目前还没有到普遍应用的阶段。(not a part of standard care)
许多医疗保险还不能报销。也限制了应用。
赞平等性好文！讲得非常清晰易懂！液体活检好像现在开展不普遍，我在台湾都没有做过，我术后每半年一次复查，只是肺部CT和一般血液的癌胚抗原的检查，下次复查时我问问医生，能否做一次液体活检，预测我的癌症预后情况。谢谢平等性辛苦介绍！顺祝平等性周四愉快！
回复 '杜鹃盛开' 的评论 : 杜鹃说得对！这一篇比较专业化一点，下一篇应该会更通俗一些。
回复 'momo_sharon' 的评论 : 现在的血液检测还只能提供是否患有癌症，对特定的癌症类型还不能准确判断。不过，科技是在不断进步的，相信将来还会有更精确的预测手段。
回复 '菲儿天地' 的评论 : 谢谢菲儿！
回复 '姗姗d来迟' 的评论 : 多谢多谢！
回复 '南山松' 的评论 : 多谢松松一直跟读鼓励！
回复 '海风随意吹' 的评论 : 谢谢海风！
这篇更偏专业，学校分享！
好专业！日本现在也通过血液来检测癌，确实很方便。只是不知准确率有多高，要什么等级的癌症才能检测出。
回复 '姗姗d来迟' 的评论 : +1
一如既往的的翔实，多谢平等兄科普！
学习了！博主这个系列帮助太大了。感恩。
又学到了不少知识，谢谢好分享。
谢谢平等科普好文，长知识了。
回复 'Dayoufan' 的评论 : 好久没看到扇兄，问好！很高兴你喜欢这个系列。
总赞平兄分享这个系列，学到不少东西。
平等性 名博