加拿大所在省对新药比较保守。一个新药上市，2-3年后才可能被批准官方报销保险。不少新药不被报销，因为效果与老药差不多，价钱却高很多。到了美国，发现上新药很快。很多在加拿大几乎没用的新药，这里普遍使用。其中一个抗便秘药物Linaclotide，胃肠道医生几乎给每个便秘病人都用。有一天查了一下，根据一个综述（meta-analysis）[1], 这个药效果和老药没用区别。一个老抗便秘药Bisacodyl还要优越一点。 Linaclotide 一片是$20，Bisacodyl一片是$0.22。 这些胃肠道医生似乎没有什么效益概念，迷信新药。什么新就用什么，至于价格，不用考虑。是不是有回扣不知道。
这里的心血管医生特别喜欢用诺欣妥（Entresto），几乎所有心衰病人都在服这个药。最初没在意，药名Entresto 有点神秘感，给我的感觉这个药不错。 心血管医生用的太多，他们的逐日志上提到这个药，似乎很崇拜。还在医院给大家发卡片，把诺欣妥（Entresto）作为标准药物之一。终于激起我的好奇心，查了一下这个药。
诺欣妥（Entresto）是两个药合并，Valsartan 和 Sacubitril。Valsartan 属于血管紧张素II 受体阻断剂，是常用的降压药和抗心衰药。Sacubitril除了与Valsartan 合并用药外，从来没有单独用药。Sacubitri 抑制 Neprilysin。 Neprilysin 是一个神经内分泌蛋白酶，分解利钠肽（natriuretic peptides）、缓激肽（bradykinin）和肾上腺髓质素（adrenomedullin）。 抑制Neprilysin可以利尿，扩张血管。
理论上说，抑制Neprilysin通过利尿和扩张血管，本身就可以降压及治疗心衰。 但是实验结果并非如此[2, 3]。 原因认为是血管紧张素II的分解也被降低。血管紧张素II是心血管疾病的罪魁祸首，收缩血管，升高血压，降低钠排出，促使醛固酮分泌。 正负抵消，抑制Neprilysin 没用。
死路一条，制药公司该放弃吧。 但是制药公司Novartis并没有放弃。用一个药阻止血管紧张素II的负影响，保持Neprilysin 抑制剂的治疗效应，不就可以卖Neprilysin 抑制剂了吗。 于是就有了诺欣妥（Entresto），Sacubitril抑制Neprilysin，Valsartan阻断血管紧张素II受体。在我看来，这是一个笨拙的组合。为什么不用现成的，没有如此严重负作用，不需要用另外的药来对抗负作用的利尿剂？
理论是苍白的，询证行医（evidence based medicine）, 证据说话。
2014年在NEJM上发表了一个临床研究结果[4][Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor] to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial (PARADIGM-HF )] 。 研究课题名称很牛逼，Entresto 对全球心衰死亡率和发病率的影响。
研究把Entresto (4187 病人) 与血管紧张素转换酶抑制剂（4212 病人） Enalapril比较。 对于心脏射血分数30% 左右的心衰病人，Entresto 可以降低心血管疾病死亡率，心衰恶化第一次住院率，以及任何原因死亡率。 
另一个研究PARAGON-HF[5] 2019年在NEJM 发表。对于心脏射血分数超过45%的心衰病人， Entresto 对心血管疾病死亡率和心衰住院率的作用，与血管紧张素II 受体阻断剂 Valsartan 没有差别。
2019年发表在NEJM的另一个研究结果[6]，发现对于心脏射血分数低于30%， 心衰急性发作住院的病人，开始使用Entresto,脑钠肽（NT-proBNP）降低的程度超过使用Enalapril 的病人。
2015年7月， FDA 根据2014年发表的临床研究结果[4]，批准Entresto 上市。
这个研究，是用Entresto ( Valsartan+sacubitril 血管紧张素II受体阻断剂 +利尿剂) 与Enalapril （血管紧张素转换酶抑制剂）比较。两个药的组合比单独一个药效果好，不等于这个组合就优越。 就像两个拳手打倒了一个拳手，你不能宣布那两个拳手是冠军一样。应该把Entresto 与其它血管紧张素II受体阻断剂或者血管紧张素转换酶抑制剂加利尿剂比较。 但是几乎所有Entresto的研究，都是把Entresto 和单独一个血管紧张素转换酶抑制剂Enalapril 比较，偶尔和血管紧张素II 受体阻断剂Valsartan 比较。 这是制药公司的疏忽，还是计谋？ FDA就这么容易相信，就批准了。批准也罢，但是不要把Entresto 包装为超过现有传统心衰治疗药物（血管紧张素II受体阻断剂或者血管紧张素转换酶抑制剂加利尿剂）的神药。 因为至今没有证据。制药公司可能不愿意进行这个研究，因为担心结果不能证明Entresto 有什么优越。
Entresto 的剂量是Sacubitril 49 mg/valsartan 51 mg 每天两次。两周后剂量翻倍。根据uptodate, 价钱是每片$13, 每天$26不管剂量大小。Valsartan(血管紧张素II 受体阻断剂，Entresto 成分之一) + hydroxychlorothiazide (传统利尿剂) 160 mg/12.5 mg 每天一次，或者剂量翻倍，价钱是每片$5，每天$5。Entresto 价钱是后者的 5倍。 没有研究证明Entresto 是不是比后者更有效。也许是制药公司Novartis聪明地不作这些研究。Novartis 的计谋让FDA批准也没什么，至少有效。 但是一个小小的显而易见的计谋，让成千上万心血管医生以为Entresto 是什么神药一线药，是个奇迹。
[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27287486/
[2] https://journals.lww.com/jhypertension/Abstract/1992/07000/Candoxatril,_a_neutral_endopeptidase_inhibitor_.2.aspx
[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8390508/
[4] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1409077
[5] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1908655
[6] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1812851
