微侃医林 132: DNA 双螺旋的发现 （上）
诺贝尔生理医学奖中，DNA双螺旋的发现和发现者，大概最具戏剧性，得来似乎最不费工夫。
一
20世纪20 年代以后，已经知道细胞核内有遗传物质染色体，染色体由蛋白质和DNA组成。普遍认为蛋白质是遗传物质，因为蛋白质多种多样，结构复杂。 而DNA只有核糖、磷酸和四个碱基。太简单，不可能是遗传物质。
1944年，医生、早期分子生物学家、免疫化学前驱Oswald Theodore Avery Jr. (10/21/1877 – 02/20/1955) 证明DNA才是遗传物质。他把染色体从一种细菌移植到另一种细菌内。移植前一组先用蛋白酶破坏蛋白质，另一组用DNA酶破坏DNA。结果是蛋白质破坏，被移植的细菌仍然具有第一种细菌的特性。破坏了DNA 则没有。即使有这个研究，很多人仍然相信蛋白质是遗传物质。
1952年9月，细菌学家、遗传学家Alfred Hershey和他的助手遗传学家Martha Chase证明DNA是遗传物质。他们的实验（Hershey–Chase experiment）用放射性同位素硫-35标志噬菌体蛋白质，用放射性同位素磷-32标记DNA，结果发现是DNA而非蛋白质进入细菌细胞。Alfred Hershey因为这个研究于1969年获得诺贝尔生理医学奖。
研究分子包括蛋白质，DNA结构，分子立体结构，显微镜没用，电子显微镜也没用。因为原子太小。20世纪20 年代开始用X射线晶体衍射术（ X ray Crystallography) 研究分子结构。方法是先把分子变成晶体，用X射线照射。分子里的原子折射X 射线，形成衍射图像。再计算出原子直接和相互位置。 X射线晶体衍射术加计算不会直接显示分子结构，科学家的得会分析思考加想象。
20世纪40末期到60年代，是分子生物学、遗传学全面突破的年代。这个领域里群星闪耀，科学家们相互交流、相互合作、相互竞争。
二
1951年 9月，剑桥大学的卡文迪什实验室（Cavendish Laboratory）来了一个23岁的小伙子， 詹姆斯·沃森（James Dewey Watson 04/06/1928- )。
卡文迪什实验室大门（维基）
剑桥大学物理学院卡文迪什实验室赫赫有名。建立于1874年。实验室的研究领域包括物理、物理化学、核物理和生物学。截至2019年，这里出了30个诺贝奖获得者，获奖领域包括物理、化学和医学/生理。获奖者包括欧内斯特·卢瑟福（Ernest Rutherford），1908年获物理奖。当时（1951年）实验室的老板是劳伦斯·布拉格（Lawrence Bragg）。 布拉格1915年25岁时，获诺贝尔物理奖。当时实验室主要项目之一，是用X射线晶体衍射术研究分子结构。
詹姆斯·沃森看起来老实巴交。他从小喜欢鸟类，15 岁获奖学金进芝加哥大学，学习鸟类。但读了埃尔文·薛定谔 (Erwin Schrödinger) 《生命是什么》后，他兴趣改变，要学习研究遗传。47年毕业后，到印地安纳大学读博士，研究病毒。导师萨尔瓦多·爱德华·卢里亚（Salvador Edward Luria）是意大利裔微生物学家，1969年，他与马克斯·德尔布吕克（Max Delbrück）和阿尔弗雷德·赫尔希（Alfred Hershey）因对病毒复制机制和遗传结构的发现，获得诺贝尔生理学/医学奖。
1950年9月博士毕业后，沃森被导师推荐到哥本哈根大学作博士后，在生化学家赫尔曼·卡尔卡 (Herman Kalckar) 手下研究核酸代谢。他干了一阵，不感兴趣，看不出这种研究和基因有什么关系。很快，他溜到病毒学家/遗传学家奥勒·马勒 (Ole Maaløe) 那里作病毒实验。老板卡尔卡当时正在离婚过程中，好像不在意沃森三天打鱼两天晒网。不像现在很多实验室老板，就靠博士后干活，把博士后盯得帮紧。
1951 年 5 月，沃森跟着卡尔卡到意大利那不勒斯参加一个研讨会。这种研讨会基本上是公费旅游，但谁知道会有什么意外收获。英国伦敦国王学院（King’s College）的物理学家莫里斯·威尔金斯 (Maurice Wilkins) 是发言者之一。除了沃森外，没有几个人对威尔金斯的发言感兴趣。威尔金斯展示了DNA 的X 射线衍射图。他说：“如果我们知道DNA 的结构，我们就可能更好地理解基因如何发挥作用。”
莫里斯·威尔金斯 (Maurice Wilkins 12/15/ 1916 – 10/05/2004) 维基
威尔金斯的讲座让沃森大开脑窍。他决心再次跳槽，到威尔金斯那里去作DNA研究。但是威尔金斯反应冷淡，对他姐姐倒是热情。沃森又找博导卢里亚帮忙，推荐他到剑桥卡文迪什实验室（Cavendish Laboratory）分子生物学家马克斯·佩鲁茨（Max Perutz）手下干活。佩鲁茨出生于奥地利，1936 年来到英国。十多年来，他一直用X 射线衍射研究血红蛋白晶体。大老板布拉格对他寄予厚望，大力支持。1962年，佩鲁茨和同事约翰·肯德鲁（John Kendrew）年因为他们对血红蛋白及肌红蛋白结构的研究，获诺贝尔化学奖。
大大咧咧的美国佬沃森到了剑桥，最初住在一对英国夫妇家楼上。不到一个月，就被房东太太踢出去。因为他晚上9点钟进门不脱鞋，10点以后还要出门，有时候晚上还要冲座便器。 种种不轨行为，影响房东睡觉。
虽然对DNA、遗传感兴趣，沃森直到那时，对X 射线晶体衍射学一无所知。他善于想象分析，好交往，但是没有多少耐心在实验室卖苦力。沃森一来到卡文迪什实验室，就遇上知音，在佩鲁茨手下读博士的嘴皮大师弗朗西斯·克里克(Francis Crick) 。
二
弗朗西斯·克里克 (06/08/1916-07/24/2004) 到那时为止，不像是能得诺贝尔奖的人。35岁了，博士都还没有毕业。
克里克二战前想进剑桥没成功，据说是拉丁文不过关。进了伦敦大学读本科。二战爆发，他没有上前线，在实验室帮助发展磁性水雷。话太多让人讨厌。二战后再读博士。克里克具有数学头脑, 善于建立数学模型公式，善于推理。能把X射线衍射结果换算成结构。他和沃森一样，作实验也不怎么样。也是读了埃尔文·薛定谔 (Erwin Schrödinger) 《生命是什么》后，改变专业，从物理跳到生物，特别是基因的研究。
不过， 沃森到剑桥前，克里克并没有全力投入DNA的研究。他在佩鲁茨那里干了2年，刚开始进入蛋白质研究领域。卡文迪什实验室对DNA的兴趣并不大。要建立一个DNA研究团队，配置研究设备，至少得两三年时间。
克里克兴趣广泛，门门懂。 不在自己实验室老老实实干活，经常窜到其它实验室看别人做实验。同事还没有意识到结果有什么意义，或者如何解释，他那张大嘴巴就说了出来，另外加上一串建议。 最后说他的聪明想法将推动科学的进展。对于他的帮助，同事并不欣赏。同事一方面向他请教，一方面嫌他话太多。有的同事还感到他是一个威胁，被他比下去了。大老板布拉格也不喜欢他，大嗓门没完没了，吵得耳朵嗡嗡响。 搬到另外一个办公室，离他远一点。一次吵架后，威胁一旦他PhD 毕业，不会给他在实验室提供工作。布拉格并不相信克里克有多聪明。 35岁了，还没有拿出一点像样的东西，会有多聪明？
沃森和克里克，两张大嘴巴，两个不循规蹈矩的脑袋，都对DNA 感兴趣。相差12岁，相见恨晚。
三
研究DNA 结构，只能靠X 射线晶体衍射。沃森对X 射线晶体衍射几乎一窍不通。克里克具有理论知识，但是他不懂技术，没有实际操作经验，也没有条件作X射线晶体衍射实验。克里克的朋友，沃森的引路人，威尔金斯是X射线晶体衍射学专家。
威尔金斯是新西兰物理学家，二战时参加曼哈顿工程。二战后来到伦敦国王大学，专攻DNA晶体X射线衍射研究。沃森到剑桥时，威尔金斯已经用X 射线衍射研究了DNA几年。1950年5月，在一个学术会议上，瑞士科学家鲁道夫·西格纳 送给威尔金斯及几个研究人员一批他提取的小牛胸腺DNA。威尔金斯发现，可以用这种浓缩 DNA产出细线，然后用这种细线作出高度有序的DNA阵列X射线衍射图像。
在英国，DNA晶体X射线衍射研究就是威尔金斯自家的两亩三分地。 不过，他对DNA似乎没那么痴迷。他对DNA的研究和阐述，都是温吞水。
威尔金斯很快就有了危机感。1951年1月，他的两亩三分地被他人踏足，他的实验室来了一个学霸。
新西兰老家威尔金斯纪念碑（维基）。这个双螺旋好像不伦不类。
四
学霸罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin 07/25/1920—04/16/1958）是犹太人，父亲是英国的银行家。本人少年老成，从小就爱学习爱思考，爱严肃。1938开始学习X射线晶体衍射术。1941年在剑桥毕业，以后又读物理化学博士。1947年，已经是X射线晶体衍射术行家。她在法国巴黎的一个政府实验室作研究，发表了几篇关于煤和煤化合物的 X射线晶体学论文。1951年1月，她被聘请到伦敦国王大学, 主攻DNA。
富兰克林
喜欢评头品足的沃森对富兰克林有一段描述：仅仅看她一眼，就知道她不会轻易屈服。她选择性地不强调自己的女性特征。虽然她五官坚强，如果她对自己的衣服稍微有点兴趣，她并不缺少吸引力，甚至会让人吃惊。但是她没有这么作。她从来不涂口红，好与她直直的黑发形成对比。31岁了，她的衣服只显示了穿着蓝色长袜的十几岁女孩的想象力。第二张照片似乎支持沃森的评论。
富兰克林一来到威尔金斯的实验室，两个人就不对劲。原因很多，如个性，如女性的地位。此外, 两人的顶头上司，兰德尔教授 （J.T.Randall）交流不清，使两人角色不明是重要的原因。威尔金斯以为富兰克林是来给他当助手。而富兰克林一来就拿到DNA标本，认为是让她自己独立研究，不是当威尔金斯的助手。
富兰克林来的时候，威尔金斯刚好出差一个月。他回来后，发现实验室被富兰克林改变了。他的博士生雷蒙德·高斯林（Raymond Gosling）, 也成了富兰克林的跟班。两个人大概吵了几阵，威尔金斯败阵。
以后，两人各做各的实验, 富兰克林作的更多。威尔金斯还把所有结晶DNA都给了富兰克林。 她发现含水高和含水低的DNA纤维, 产生的衍射图案不同，表明湿DNA和干DNA三维构象不同。富兰克林后来将较干的DNA构象定义为A型 DNA，将较湿的DNA 构象定义为 B型DNA。这种分型一直持续到2018年。
4个人，小时候都表现出对生物、实验和研究的兴趣，都受到父母的鼓励和支持。他们上大学、读博士、改变兴趣、跳槽、作研究。虽然有波折，不总是如愿以偿，但基本上有一个帮助他们发展，至少是容忍他们发展的环境。
我想到中国的应试教育，可以说从小就扼杀了个人兴趣。可以培养出五分加绵羊, 但是很少出这种创造性的人才。我想起我从小学，一直到高中毕业，没有什么学习的压力。大部分时间都在乱找书读，还有一些莫名其妙，自己都搞不懂的争论。几个知青，面黄肌瘦，衣服破破烂烂，饭都吃不饱，还在讨论于连的命运。这种乱七八糟的年代，自然是祸，祸中又得了一点福。
五
加州还有一个大人物，莱纳斯·卡尔·鲍林（Linus Carl Pauling 02/28/1901 – 08/19/1994)。化学家、生化学家、化学工程师、左派。 1950年5月，鲍林在学术会议上介绍了他研究蛋白质结构的成果。1951年4月， 鲍林发表了他关于蛋白质结构α螺旋的文章。他认为DNA 也应该是螺旋结构。鲍林曾经给威尔金斯写过一封信，要他提供一份结晶DNA X射线衍射照片的拷贝。威尔金斯找借口拒绝。
鲍林的文章给沃森启发。 他认为鲍林发现蛋白质结构α螺旋，靠的是常识，依靠简单的结构化学定律, 而不是复杂的公式。沃森认为DNA也是螺旋结构。 他要以同样的方式，来解析DNA。鲍林也让沃森、克里克有危机感。如果他们不抓紧，鲍林很可能会抢在他们前面，发现DNA的结构。即使他们抓紧，具有雄厚知识，实验积累，财力物力的鲍林，也可能首先突破。
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晨思
2023-09-24 12:56:00西人的好奇心和专研精神令人钦佩